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《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》第十四條要求， 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)針對具體受試產(chǎn)品的特性，確定臨床試驗(yàn)例數(shù)、持續(xù)時(shí)間和臨床評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，使試驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)問題是至關(guān)重要的，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面： （一）試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理 為了保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，申辦者應(yīng)指派有經(jīng)驗(yàn)的監(jiān)查員對臨床試驗(yàn)的全過程進(jìn)行監(jiān)控。監(jiān)查員在研究者和數(shù)據(jù)管理員之間起著橋梁作用。為了保證數(shù)據(jù)的可溯源性，應(yīng)做好以下幾點(diǎn)工作： 1、對每一臨床試驗(yàn)的所有受試者，均應(yīng)建立原始觀察記錄表（如病歷）和一式三聯(lián)、無碳復(fù)寫的病例報(bào)告表（CRF）�！ � 2、在試驗(yàn)實(shí)施過程中的每次隨訪后，研究者要及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、無誤清晰地填寫病例報(bào)告表。試驗(yàn)結(jié)束后，病例報(bào)告表的原件應(yīng)由監(jiān)查員送交數(shù)據(jù)管理員，其余兩份復(fù)印件分別由研究者和申辦者各執(zhí)一份，以便在試驗(yàn)監(jiān)查及數(shù)據(jù)管理發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)對CRF進(jìn)行及時(shí)、有效的修改和更正。 3、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)根據(jù)病例報(bào)告表建立數(shù)據(jù)庫，并保證數(shù)據(jù)庫運(yùn)行的正確性�！ � 對于研究時(shí)間很長、隨訪次數(shù)很多的臨床試驗(yàn)，為了早日發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)實(shí)施及CRF填寫中的問題、縮短數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的時(shí)間，可以采取每完成一次隨訪送一次CRF到數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析機(jī)構(gòu)的做法。 4、數(shù)據(jù)管理員還應(yīng)對每一份病例報(bào)告表進(jìn)行初步審核（目視檢查）。 初步審核通過后，由兩名計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)錄入人員分別獨(dú)立地將病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫中（兩遍錄入），并用軟件對兩遍錄入的結(jié)果進(jìn)行比較（兩遍核對的原則）。 如果兩個(gè)數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)不一致，需對照原始病例報(bào)告表查出原因，進(jìn)行范圍和邏輯檢查。 只有在試驗(yàn)的全過程進(jìn)行了嚴(yán)格的質(zhì)量控制，才能建立高質(zhì)量數(shù)據(jù)庫，完成試驗(yàn)計(jì)劃并達(dá)到最初的目的�！ � 5、臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)專家應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)方案和病歷報(bào)告表，采用國內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法和統(tǒng)計(jì)分析軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并寫出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，以便提供給研究者作為撰寫臨床試驗(yàn)報(bào)告的依據(jù)。（二）樣本量的計(jì)算 臨床試驗(yàn)的目的是在目標(biāo)人群的樣本中收集有關(guān)醫(yī)療器械安全性和有效性的證據(jù)，然后用統(tǒng)計(jì)分析將試驗(yàn)結(jié)論推廣到真實(shí)世界中與試驗(yàn)人群具有相同特征的全部人群。因此，必須選擇有代表性的樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)，才能保證得到科學(xué)、有效的結(jié)論�！ � 通常，為了評價(jià)試驗(yàn)器械的有效性和安全性，應(yīng)分別基于主要療效評價(jià)指標(biāo)或安全指標(biāo)計(jì)算樣本量，取其大者作為臨床試驗(yàn)樣本量�！ � 但是，基于安全性評價(jià)指標(biāo)計(jì)算得出的樣本量往往很大，對于目前國內(nèi)廠家實(shí)力，臨床試驗(yàn)難以實(shí)施。因此，目前國內(nèi)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的樣本量計(jì)算往往基于主要療效評價(jià)指標(biāo)。 樣本量計(jì)算時(shí)，首先應(yīng)基于研究目的建立研究假設(shè)。研究假設(shè)分為零假設(shè)（或無效假設(shè)）和備擇假設(shè)。例如，如果研究問題是“對于某個(gè)疾病，用試驗(yàn)器械治療后，試驗(yàn)器械組療效優(yōu)于對照組嗎”? 針對該問題的兩個(gè)假設(shè)是： 1、零假設(shè)H0。治療組療效不如對照組療效�！ � 2、備擇假設(shè)H1。治療組療效優(yōu)于對照組療效。 實(shí)施者和研究者的目的就是要否定零假設(shè)，接受備擇假設(shè)，即治療組療優(yōu)于對照組療效，并將從樣本得出的結(jié)論推斷到總體�！ � 在上述統(tǒng)計(jì)推斷過程中，可能會犯兩類決策錯(cuò)誤，分別是Ⅰ類錯(cuò)誤（也稱為α錯(cuò)誤或假陽性錯(cuò)誤）和Ⅱ類錯(cuò)誤(也稱為β錯(cuò)誤或假陰性錯(cuò)誤)。我們通常將α叫做顯著性水平，把1-β定義為檢驗(yàn)效能，或把握度�！ � 一般而言，臨床試驗(yàn)中對Ⅰ類錯(cuò)誤和Ⅱ類錯(cuò)誤的大小是有明確規(guī)定的。通常情況下，α不得超過5%（0.05），β不應(yīng)大于20%(把握度不得低于80%)�！ � 在用于假設(shè)檢驗(yàn)的樣本量計(jì)算中，不但要用到上述兩個(gè)錯(cuò)誤概率，還應(yīng)考慮檢驗(yàn)的類型(有效、非劣效或等效)，進(jìn)行非劣效或等效試驗(yàn)時(shí)必須指明有臨床意義的治療組與對照組療效的差值，即：由臨床專家確定的具有顯著臨床意義的結(jié)果變量間的差別�！ � 總而言之，樣本的大小通常按照受試產(chǎn)品具體的特性、主要療效評價(jià)指標(biāo)及其參數(shù)來確定。應(yīng)將樣本量及其計(jì)算依據(jù)寫在臨床試驗(yàn)方案中。一般來說，進(jìn)行樣本量計(jì)算時(shí)，統(tǒng)計(jì)量應(yīng)參照對照組已公開發(fā)表的國內(nèi)外文獻(xiàn)資料、國際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、部標(biāo)或待測產(chǎn)品預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果來估算�！ �（三）偏倚的控制 偏倚又稱偏性，指在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及統(tǒng)計(jì)分析評價(jià)結(jié)果時(shí)，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，使得器械療效或安全性的評價(jià)偏離真值。偏倚干擾得出正確的結(jié)論，在臨床試驗(yàn)的全過程中均需防范其發(fā)生。有以下兩個(gè)重要的控制措施： 1、隨機(jī)化 多中心臨床試驗(yàn)中，應(yīng)采用中心隨機(jī)的方法，即保證各研究中心內(nèi)的治療組與對照組是均衡可比的。隨機(jī)分配表應(yīng)由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員使用國內(nèi)外公用的統(tǒng)計(jì)分析軟件產(chǎn)生，且具有可重現(xiàn)性。隨機(jī)分配表是用文件形式寫出的對受試者的處理安排，即處理的順序表�！ � 2、盲法 臨床試驗(yàn)的盲法根據(jù)設(shè)盲的程度不同分為雙盲、單盲和非盲（開放）。所需要的設(shè)盲程度取決于潛在偏性的強(qiáng)度和嚴(yán)重性。單盲設(shè)計(jì)使病人不知道自己進(jìn)入的是治療組還是對照組；雙盲設(shè)計(jì)使病人和研究者都不知道那一組是治療組�！ � 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)由于倫理、可操作性或器械的特殊性，經(jīng)常無法進(jìn)行盲法試驗(yàn)，此時(shí)可進(jìn)行非盲的臨床試驗(yàn)。但是，無論是單盲或非盲的臨床試驗(yàn)，均應(yīng)制定相應(yīng)的控制試驗(yàn)偏倚的措施，使可能的偏倚達(dá)到最小�！ � （四）統(tǒng)計(jì)分析方法 臨床試驗(yàn)中數(shù)據(jù)分析所采用的統(tǒng)計(jì)分析方法和統(tǒng)計(jì)分析軟件是國內(nèi)外公認(rèn)的，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)建立在正確、完整的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗(yàn)方案和觀察指標(biāo)選擇正確的統(tǒng)計(jì)方法。一般可概括為以下幾個(gè)方面： 1、描述性統(tǒng)計(jì)：一般多用于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、基線資料和安全性資料，包括對主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述。如：指出均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值、中位數(shù)、百分率等�！ � 2、計(jì)量資料：采用T檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)等方法進(jìn)行�！ � 3、計(jì)數(shù)資料：采用卡方檢驗(yàn)、校正卡方檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)等�！ � （五）統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告 臨床試驗(yàn)結(jié)束后，為了給研究者撰寫臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告提供依據(jù)，應(yīng)將收集臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的病例報(bào)告表送交專業(yè)的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析機(jī)構(gòu)，以便對研究結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。專業(yè)的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析機(jī)構(gòu)除對各分中心數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析外（國家藥監(jiān)局5號令要求），還應(yīng)將所有各中心的數(shù)據(jù)合并在一起進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并寫出總結(jié)統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中主要包括描述統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的表格和圖形�！ � 對器械進(jìn)行有效性評價(jià)時(shí)，應(yīng)給出每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)（隨訪點(diǎn)）的描述性統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。列出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、P值。例如，兩治療組t檢驗(yàn)結(jié)果中應(yīng)包含每組人數(shù)、均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值、兩組比較的t值和P值。 對于多中心臨床試驗(yàn)，療效評價(jià)時(shí)應(yīng)調(diào)整中心效應(yīng)和基線效應(yīng)（如果基線變量組間不均衡）�！ ∑餍档陌踩栽u價(jià)，主要以描述性統(tǒng)計(jì)分析為主，包括使用器械情況（使用器械持續(xù)時(shí)間等）、不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述（包括不良事件的類型、嚴(yán)重程度、發(fā)生及持續(xù)時(shí)間、與試驗(yàn)器械的關(guān)系等）；試驗(yàn)前后實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)值的變化情況，特別是試驗(yàn)前正常、試驗(yàn)后異常且有臨床意義的情況；異常改變及其與試驗(yàn)用器械的關(guān)系及隨訪結(jié)果等。必要時(shí)可進(jìn)行組間差異的顯著性檢驗(yàn)。 |
